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白血病

2014-07-16

白血病简介

白血病是起源于造血干细胞的恶性血液系统疾病。正如脑癌是脑部的肿瘤,肺癌是肺部的肿瘤一样,白血病是我们的“造血工厂”里的恶性肿瘤,它也是癌症,人们会俗称其为“血癌”。

白血病可以分为急性和慢性两大类。急性白血病病情发展迅速,不经治疗的患者仅可存活数月,而慢性白血病病情相对缓慢,自然病程可达数年。血液中有很多不同的细胞,根据发生病变的细胞的不同还可以将白血病分为髓性白血病和淋巴细胞白血病。我国每10万人中约有3-4人罹患白血病,急性白血病约为慢性白血病的5倍。在我国35岁以下的青壮年和少年儿童中,急性白血病不仅发病率高,也是引起青少年死亡率最高的恶性肿瘤。

我们的造血干细胞就如同“种子”一般,在骨髓等造血组织提供的“土壤”中按照机体的需求不断生长和分化成白细胞、红细胞和血小板三种主要的血细胞,他们都有一定的数量和功能,比如人体的正常白细胞数为4千到1万,主要发挥抗感染的功能,红细胞则发挥运输氧的作用,血小板起止血作用。正常情况下,血液系统处于一种新老交替,动态平衡的状态。当“种子”、“土壤”或“气候环境”出现问题的时候,血液系统的稳定性就会遭到破坏。发生病变的造血干细胞在骨髓等造血组织中失去控制地无限制异常增生,抑制了正常血细胞的生成,并随着血液循环在消化、呼吸、心血管等其它系统中造成损害。

目前,白血病的发病原因尚未完全明了,但医学界普遍认为,物理因素、化学因素、生物因素和遗传因素等与白血病的发生有一定的关系。比如电离辐射就可能会导致白血病,日本广岛长崎原子弹爆炸的幸存者中,白血病发病率明显升高;油漆、粘合剂等含苯较高的化学制品,治疗银屑病的乙双吗啉等药物以及喜食富含亚硝胺的烟熏肉、吸烟等不良生活习惯均有可能致病;双胞胎中如果有一人罹患白血病,另一人的发病率高达1/5,这也说明白血病的发生和我们的遗传基因有关。

白血病的症状以乏力、食欲减退、发热、多汗等“感冒”样症状居多。急性白血病在临床上最主要的症状有三个方面:即发热、贫血、皮肤和粘膜出血倾向。比较有特点的表现为胸骨压痛、频繁的鼻出血、牙龈出血等。不过也有自我毫无感觉但在健康体检发现急性白血病的情况。慢性髓性白血病突出的特点是肝脾肿大和白细胞明显升高。绝大部分慢性淋巴细胞白血病患者会出现肿大的淋巴结并伴有淋巴细胞的明显增多。

如果出现了上述症状并且无法用其他疾病来解释,或者查体时发现血象明显异常,就应该提高警惕,及时到正规医院血液病专科进行诊治。血液科医生会在问诊、体检以后,先给患者化验血常规,如果发现三种血细胞的数量确实有改变,会再进一步完善其它相关检查,最常见的就是通过骨髓穿刺抽取骨髓并进行涂片、病理及免疫等相关检查。

很多患者对骨髓穿刺心存忌惮,其实骨髓穿刺的痛苦较小,几分钟内就可完成,在规范操作下发生危险的几率也较低,对很多疾病尤其是血液病的诊断具有重要价值。还有针对某些特殊类型白血病的专业检查,比如细胞遗传学检查对急性早幼粒白血病的诊断具有决定意义。白血病的分型纷繁庞杂,只有通过这些全面系统的正规检查确定了白血病的类型之后,才能对患者预后有比较准确的判断,并作为指导下一步治疗的依据。所以患者一定要有耐心,配合好医生尽快完善检查,明确分型之后有针对性地治疗,效果要远远好于盲目治疗。

谈到治疗,大家都知道,癌症的治疗有手术、化疗和放疗这几种方式。胃癌首先考虑手术切除,如果是胃癌早期,很可能仅靠手术就可治愈。但白血病由于是骨髓干细胞发生了病变,治疗很特殊,由于病变的细胞不停地循环于全身的血液中,造血组织中的癌细胞几乎同步地就会出现在血循环中。而且,只有患者体内三种正常的血细胞减少到一定程度后,才会出现明显的身体不适症状而就诊,这使得白血病患者发现时大多已经较晚。所以,白血病是无法通过手术来治疗的,但由于白血病细胞对化学药物敏感,化学药物给药后能在全身循环,杀死各处的白血病细胞,因此,化学治疗是白血病的主要治疗手段之一。

随着研究不断深入,很多化疗药物取得了良好的治疗效果,比如急性早幼粒细胞白血病,俗称M3型急性白血病,起病凶险,容易发生出血和血栓而造成死亡,近年来由于全反式维甲酸和砷剂的临床应用,已经成为了可以治愈的白血病之一,而伊马替尼针对慢性髓性白血病的治疗效果也得到了广泛肯定。

对于药物治疗效果欠佳的患者,还可以尝试通过造血干细胞移植即骨髓移植进行治疗,这个方法是有可能治愈白血病的。但即便如此,也要先化疗,必要时还要联合放射治疗等综合手段。

白血病的治疗效果值得期待,很多病人经过定期的化疗,可以延长寿命,病情逐渐好转甚至达到长期无病生存。比如刚才提到的的急性早幼粒细胞性白血病,就可以通过口服维甲酸、小剂量化疗以及联合三氧化二砷序贯治疗,使病人的5年生存率达到90%以上,甚至治愈。慢性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病经过规范治疗后,也可明显延长生存期,甚至达到10年以上。

此外,很多类型的白血病也可以通过造血干细胞移植彻底根治。所以罹患白血病的朋友们一定不要灰心丧气,到正规医院就诊,配合医生的检查治疗,这样才能达到最佳的治疗效果。

儿童白血病----可以战胜的癌症

去年的春天,5岁的晓晓总嚷嚷说腿疼,晓晓的妈妈开始以为是生长痛,没有在意,但后来晓晓总发低烧,而且双脚还出现了好多出血点。这可吓坏了晓晓的妈妈,她赶紧带孩子去社区医院检查,大夫化验了血常规后沉重地告诉她:“孩子的血常规各项指标都非常不正常,很可能得白血病了。”“白血病?”晓晓的妈妈听到这个名词,简直不敢相信自己的耳朵,“不可能吧?!”她听说过白血病就是血癌,那是一种非常可怕的疾病。

在社区医院医生的介绍下,晓晓的爸爸妈妈立即带晓晓来到北京大学人民医院儿科门诊,接诊的是小儿血液病专家张乐萍主任。在给晓晓做了骨髓穿刺检查后,张主任告诉晓晓的父母,晓晓确实得了白血病,具体说是急性淋巴细胞白血病。年轻的父母一时间如五雷轰顶,他们流着泪反复问张主任:“我们的宝贝儿子怎么会得白血病呢?白血病能治吗?”张主任耐心地安慰他们,并向他们介绍了白血病的相关知识和小儿白血病的治疗情况——

为什么宝宝会得白血病?

白血病发病原因至今尚不明确,较多的证据认为与某些病毒感染有关,或与过量接触放射性物质和某些化学物质如苯等有关,有些患病的宝宝家族里其他人有血液病或肿瘤病病史。但外因总是通过内因起作用的,所以患儿自身的免疫功能低下是发病的主要条件,增强体质可以减少致癌因素的侵袭。

怎样确定宝宝得了白血病?

白血病的早期表现不一,多数表现为不规则高热和低热,开始常当作一般“感冒”治疗。若孩子病情无好转,同时有面色苍白逐日加重,虚弱、多汗、乏力且消瘦,仔细观察皮肤可见出血点或出血斑,还有流鼻血、牙龈出血等出血倾向。也有少数孩子首先表现为骨骼关节疼痛,有的表现为齿龈肿胀,口腔溃疡,皮肤有皮疹或结节、肿块。还有的孩子表现为颈部、腋窝、腹股沟淋巴结无痛性进行性增大。当出现上述某种症状时,家长一定要提高警惕,立即带孩子去医院检查。医生会给孩子化验血常规及做其他相关检查,但确诊白血病,还需依靠骨髓穿刺检查。很多家长担心骨髓穿刺会对孩子造成极大的伤害,其实它是创伤性非常小也非常安全的一个操作。

宝宝得了白血病还有救吗?

近年来,白血病的治疗取得了可喜疗效,尤其是儿童白血病的疗效明显好于成人。儿童白血病90%以上是急性的,急性白血病中70%~80%是淋巴细胞白血病,虽然来势很凶,进展很快,但如果得到及时有效的治疗,疗效还是很不错的。目前,美国等欧美发达国家儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率已达90%以上,我国也达到了80%以上。

怎样治疗宝宝的白血病?

儿童白血病最常见的类型为急性淋巴细胞白血病,这种白血病对普通化疗药物十分敏感,因此,采用多种药物进行联合化疗是治疗这种儿童白血病的最佳方法。儿童白血病的治疗是一个复杂、持续的过程,一旦确诊,一定要到正规医院的血液科治疗。随意化疗可能会取得暂时的疗效,却极易导致复发和耐药现象,给今后的巩固治疗带来不良影响,而且任何治疗的中断或疏忽都会导致患儿病情的复发,使以往的努力变得毫无意义,且给患儿带来无可挽回的后果。只有那些少数高危型的急性白血病、慢性粒细胞白血病、反复发作或不能缓解的患儿,才有必要进行骨髓移植,目前骨髓移植的风险比以前也大大降低了。针对独生子女的供体来源有限问题,我国正通过扩充造血干细胞库,开展脐带血移植等方式来解决。 

家长如何护理得白血病的宝宝?

第一,合理安排休息,避免剧烈活动。对于刚患病的宝宝,病情往往较重,需要卧床休息;而经过化疗达到缓解期的孩子,则可以适当活动,但是不要过于劳累。

第二,注意保护性隔离,预防感染。家庭居住环境要相对卫生、舒适,经常开窗通风,保持室内空气清新。应该让孩子到户外多呼吸新鲜空气,进行适度健身活动,但是要注意不去人多或封闭的公共场所。避免接触呼吸道感染患者,如果家长患有感冒,应换其他家属陪护。注意口腔及皮肤清洁,刷牙要用软毛刷,如果血小板较低,不要刷牙,而改用漱口水漱口。要勤换内衣,衣被要勤洗勤晒。注意保暖,根据气温变化随时增减衣服。还要注意防止肛门部位感染,每日大便后可用温水擦洗肛周或1:5000高锰酸钾坐浴。

第三,注意饮食营养卫生。饮食要给予高热量、高蛋白、富有营养且易消化的食物,鼓励孩子多饮水,常吃蔬菜、水果等富含维生素的食品。还要适当进食一些高纤维食物以保持大便通畅,避免因便秘而导致肛裂。避免进食油腻、辛辣食物。不要吃坚硬的食物,以免引起口腔及消化道出血。餐具要专用,用后清洗消毒后方可再次使用,避免胃肠道感染。选择有果皮,便于消毒的水果,避免进食不卫生的食物。

第四,注意观察病情变化,定期随诊就医。在白血病治疗期间,宝宝需要定期化疗。在化疗间期,可以回家休养,但是如果出现发热、贫血加重或者出血倾向,应立即到医院治疗。

第五,要鼓励孩子增强战胜疾病的信心。注意避免对孩子造成语言和任何刺激。对于年龄较大的孩子,要注意交流的方式方法,鼓励孩子建立战胜疾病的信心!

在张乐萍主任的安慰和帮助下,晓晓的父母逐渐冷静下来,鼓起勇气,积极配合医生给宝宝进行化疗。治疗期间一直遵照医嘱认真护理。这一年多的化疗过程中,坚强的爸爸妈妈和晓晓一起度过了一道道难关,每一次复查骨髓,结果都显示骨髓完全缓解。医生说,晓晓的治疗效果非常理想,再过几个月,晓晓就可以停药了。晓晓的父母非常高兴,他们告诉那些刚患病的小儿家长:要有信心!儿童白血病是可以战胜的!

骨髓移植

疾病简介:骨髓移植,又名造血干细胞移植,为治疗白血病等众多血液病、遗传病、免疫病的最有效根治手段。按照移植供者、患者关系分为自体移植和异基因移植:自体移植为“患者自己给自己供”,主要用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤等相对低危血液恶性肿瘤,占我国骨髓移植约20%。异基因移植为“兄弟姐妹或父母等”给患者供,主要用于白血病,再生障碍性贫血等高危血液病,占我国骨髓移植80%,是骨髓移植的主要组成。

北京大学人民医院&北京大学血液病研究所已经建成世界最大的异基因造血干细胞移植中心,截止2014年10月累计完成异基因移植4500+,目前每年移植病例500+,超过美国最大的癌症中心MD.Anderson(年均400例),骨髓移植诞生地美国Fred.Hutchison癌症中心(年均350例),美国哈佛大学Dana Faber癌症中心(年均350例),美国City Hope癌症中心(年均350例)等欧美著名骨髓移植中心。

北京大学人民医院&北京大学血液病研究所不仅异基因移植数目世界第一,移植中70%以上为高难度的HLA不合/单倍体造血干细胞移植,而同期全国单倍体移植/异基因移植比例仅30%,欧美仅3-5%,这是北大血研所区别于其他中心的最大特色,移植疗效同样位居国际领先水平。

一直以来骨髓移植都仅限于HLA基因相合的同胞(兄弟姐妹)之间进行,我国以“独生子女家庭”为社会主体的现状使同胞相合供者日渐匮乏;中华骨髓库等非血缘供者库捐献成功率仅11%。因此,供者来源缺乏是HSCT领域长期未解决的重大难题,阻碍了HSCT的广泛应用,亟待发展“父母供子女”等单倍体HSCT技术体系;另一方面,实现单倍体相合移植的成功临床应用也一直国内外学者的梦想。

黄晓军基于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)诱导免疫耐受,在此基础上2000-2003年与陆道培院士共同建立了国际上第一个非体外去除T细胞的单倍体骨髓和外周血混合移植治疗白血病方案,2004开始作为北京大学人民医院学科带头人至今主持完成单倍体移植治疗各种血液恶性病1600余例,是主要创始人之一和实践者。通过阐明了跨越HLA不合屏障的关键机制;建立了单倍体移植治疗白血病及再生障碍性贫血的多种预处理新方案;确定供者选择原则;建立单倍体移植后复发防治新方案;阐明移植后免疫重建规律及其对预后的影响;确立了单倍体相合移植在治疗恶性血液病中的地位,即与非血缘移疗效相当,相比化疗具有优越性。据此申请人建立、并完善了单倍体相合移植体系;该体系的应用使北京大学人民医院接受单倍体移植标危白血病患者的3年无病生存率达到68%,高危白血病为49%,优于同期M.D Anderson、Johns Hopkins等国际著名移植中心。

如国际权威指南(NCCN)危险分层中t(8;21)急性髓系白血病属于预后良好类型,首选大剂量化疗而非allo-HSCT。但北京大学血液病研究所研究显示,如果仅依赖大剂量化疗其复发率达45%-50%,因此需要早期识别高危复发病人并采取更为有效的治疗;课题组利用时qPCR动态监测AML-ETO水平建立危险分层体系,对于低危病人选择大剂量化疗,而对于高危病人选择allo-HSCT。通过上述差异化的治疗策略,使得型AML的复发率下降到15%,而5年生存率由50%-65%提高到82.7%。

白血病在精确诊断的分层后,仍需根据患者的自身情况,如其他诊断信息、一般身体状况、合并症、经济情况等选择最优的治疗策略,即进行个性化治疗。北京大学血液病研究所研究显示,对进行异基因造血干细胞移植的慢性粒细胞白血病患者在移植后1、2、3、6、9、12个月使用qPCR评估分层:①BCR-ABL水平在移植后1个月较基线值降低至少2个Log数量级(即100倍),并在后续时间继续下降;②移植后3月内获得MMR并在后续时间继续下降;③合并II-IV度急性排异,或者广泛型慢性排异,BCR-ABL水平稳定或保持下降;④移植后一年保持CMR;如果患者不满足以上标准,则分层为高危患者预备进行干预。干预策略包括:①对伴活动排异,无免疫抑制剂治疗患者应用格列卫;②无活动排异,仍进行免疫抑制剂治疗患者减停抑制剂,加或不加格列卫;③前两种治疗方式1个月后BCR-ABL水平仍无下降,进行供者淋巴细胞输注。通过以上个性化治疗策略,高危组患者复发率仅3.9%,取得与低危组相似无病生存率。

血液恶性肿瘤的诊疗趋势

血液恶性肿瘤,如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤是严重威胁人民群众生命健康的重大疾病。近几十年来,诊疗技术的发展使得恶性血液病疗效有了较大提高,血液恶性肿瘤从以前的“闻之色变”,到现在越来越多的类型可以治愈,患者5年总生存率(OS)提升至70%-90%,这些成绩的取得,主要可以归因为以下3个方面:

(一)精确诊断及其规范化治疗

血液病的规范化治疗的涵义不是“统一方案的治疗”,而是针对患者的具体病情进行合理的“个性化治疗”,而精确的疾病诊断则是“对症下药”的基础。

以细胞染色和显微镜观察为基础的细胞形态学诊断(M)一直是血液病诊断的基本方法,虽然这种诊断简单易行,易于推广;但难于排除个人误差,客观性较差;单纯靠形态学诊断不能反映疾病的本质以及预测患者预后。近年来,免疫细胞学(I)、细胞遗传学(C)、分子生物学(M)等新技术的广泛应用,使得恶性血液病诊断更为精确,可以对患者治疗风险进行危险度分层,有利于治疗方案的优化,从而提高整体疗效。

例如美国国立综合癌症网络(NCCN)2012版指南根据细胞遗传学和分子生物学指标可以将急性髓性白血病分为低中高危三亚群,每组患者化疗后的10年总生存率分别为69%,37%,11%。因此针对中高危患者应给予更为积极有效的治疗,如造血干细胞移植, 则可以改善他们的生存状况。

(二)靶向药物与个性化治疗

血液恶性肿瘤的诊疗另外一个趋势是新型靶向药物的发展与应用,及基于此的个性化治疗方案,其中以慢性粒细胞白血病(CML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)最具有代表性。

CML发病的分子基础是染色体异位后产生的异常BCR/ABL融合基因,传统的药物如羟基脲等仅能短期“治标”--改善症状,而不能“治本”--改善患者长期生存。造血干细胞移植一直是根治CML的唯一方法,但存在并发症风险;而新型药物—酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物的问世则大大地改变了CML的治疗选择,80-90%的患者可以通过口服药片、定时监测获得长期无病生存,可以像正常人一样融入社会生活。

APL的发病则是因为形成了特异性的PML-RARα融合基因,阻滞了正常血液细胞的成熟,导致大量幼稚细胞堆积危害人类健康。在单纯化疗阶段,容易产生各种危急并发症,如弥散性的血管内凝血,早期死亡率高达30%,完全缓解率60-80%。而全反式维甲酸和砷剂(即砒霜类药物)可以“教育”恶性细胞分化成为成熟的良性细胞,其应用使得APL完全缓解率提高到90-100%,早期死亡率降低至5%左右,彻底改善了APL预后。

更多分子靶向药物的问世将进一步改善血液恶性肿瘤的诊疗体系,但服用药物本身并非“一劳永逸”的治疗,唯有结合靶向药物靶点开展动态治疗效果监测,及时做出方案调整,方能使血液恶性肿瘤治疗个性化、具体化,最终实现患者治疗效果最优。

(三)造血干细胞移植(HSCT)体系的完善和应用

尽管血液恶性肿瘤的诊疗体系有了较大的发展,HSCT仍是绝大多数血液恶性肿瘤有效乃至唯一的根治手段。如前述CML进入加速、急变期,则HSCT疗效优于靶向药物。

要进行HSCT首先要有供者,兄弟姐妹、即同胞配型完全相合的供者是进行HSCT首选,其疗效好、并发症少,但同胞只有25-30%的机会配型相合。受我国计划生育政策影响,找到相合同胞供者机会极少。骨髓库非血缘供者无法满足我国大量恶性血液病患者的移植需求,脐带血因细胞数有限更适合用于儿童。北京大学血液病研究所的“亲属单倍体HSCT--GIAC体系”的突破使中国告别了供者来源困难的时代:(1)HLA配型3/6及其以上的单倍体相合亲属可以来自父母、子女、堂表亲,几乎所有人都能找到至少一名单倍体供者。(2)单倍体移植已经取得了和同胞全合、骨髓库非血缘移植相同的疗效,(3)由于亲缘关系,缩短了等待移植时间,且有利于采集更多细胞用于解决复发等并发症,可以改善患者生存状况。近年来国内亲属单倍体移植取得了巨大发展,超过30%的HSCT病例来源于单倍体供者,也使得我国单倍体移植引领世界先进水平。

同时,移植合并症的预警预测体系和血液恶性肿瘤复发防治等新技术在临床中的研究和应用,将使得传统单一模式的造血干细胞移植逐渐发展为多元化、更趋完善的的移植系统工程,从而提高疗效。

总之,随着精确诊断、靶向治疗和造血干细胞移植体系的发展,血液恶性肿瘤将变得不再可怕,患者将有一个光明的未来。

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